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Avancées et perspectives dans les cellules souches pour la régénération du cartilage



Introduction



Les atteintes du cartilage, pathologie la plus commune des articulations, peuvent causer le gonflement, la douleur, et la perte subséquente de la fonction d'articulation [1]. La capacité d’auto-guérison du cartilage est limitée en raison de sa structure unique, car il manque de vascularisation et d’innervation. Les lésions du cartilage et sa dégénérescence tissulaire subséquente peuvent causer des maladies chroniques à long terme. De plus, ces dommages entrainent la consommation de grandes quantités de ressources médicales [3].
 
Les cellules ensemencées sont les composantes clés de la médecine régénératrice. Le cartilage autologue est l'étalon-or des cellules ensemencées de cartilage en médecine régénérative [4]. L'Implantation de Chondrocytes Autologues (ICA) a été largement appliquée avec des effets cliniques confirmés en termes de réparation des atteintes du cartilage [5, 6].
 
Les cellules souches ont le potentiel d'auto-renouvellement et de différenciation en plusieurs lignées cellulaires. Les cellules souches peuvent être divisées en trois grandes catégories : les cellules souches embryonnaires (CSE), les cellules souches pluripotentes induites (CSPI) et les cellules souches adultes [10].
La capacité d'auto-renouvellement et le potentiel de différenciation multiple des cellules souches, telles que les CSE, les CSPI et les Cellules Souches de Mésenchymes (CSM), ont été largement étudiés dans le domaine de la régénération tissulaire. En outre, des études impliquant des CSM ont été pleinement appliquées dans le cadre clinique [15]. Dans cette revue, nous nous concentrons sur le mécanisme des lésions cartilagineuses et sur les stratégies de traitement et les études des cellules souches dans le domaine de la régénération du cartilage.
 

Caractérisation des cellules souches du cartilage


 
Dowthwaite et al ont été les premiers à décrire les cellules souches cartilagineuses (CSC) à la surface du cartilage articulaire [16]. Ils ont montré que les CSC ont une efficacité élevée de formation de colonies et jouent un rôle important dans les premiers pas dans la signalisation de la chondrogénèse [17], améliorant ainsi la réparation du cartilage. [19]
 
Récemment, Huang et al. ont trouvé des cellules souches dans le ménisque [25].
Sang et al.ont isolé des Cellules Souches du Nucleus Pulposus (SCNP) et les Cellules Souches Annulaires (SCA) des disques intervertébraux [26].
 
Il existe un écart entre le phénotype cellulaire et le potentiel de régénération entre le cartilage articulaire régulier et le cartilage induit formé par des cellules souches cartilagineuses différentiées. Cette différence affecte la capacité à former du cartilage hyalin de haute qualité. Cependant, par rapport à la plupart des cellules souches, les cellules souches cartilagineuses ont un potentiel supérieur pour la régénération du cartilage [27].
 

Différenciation chondrogénique des cellules souches



Les cellules souches ont le potentiel de différenciation et d'auto-réplication multiples, ce qui en fait un choix idéal pour une utilisation comme cellules de semence dans l'ingénierie des tissus cartilagineux.
 
Grâce à l'ingénierie tissulaire, les Cellules Souches Embryonnaires (CSE) peuvent être induites à former des chondrocytes qui réparent les dommages cartilagineux [54]. Parce que les CSE non exposés présentent un risque élevé de tumorogénécité et de tératome, il est important d'utiliser des conditions de culture stables et efficaces pour amplifier les CSE et les inciter à se différencier en une lignée chondrogène spécifique [55].
 
Les cellules somatiques, les fibroblastes et les chondrocytes ont pu être reprogrammées génétiquement avec succès pour devenir des Cellules Souches Pluripotentes Induites (CSPI) et se différencier en lignée chondrogène [57,58]. Les CSPI dérivées de fibroblastes de la peau peuvent être induites en chondrocytes. La technologie CSPI offre une nouvelle façon de réparer le cartilage.

Les CSM sont considérées comme les cellules les plus prometteuses pour la régénération cartilagineuse par transplantation cellulaire, et elles ont été appliquées cliniquement [61].
 
La capacité des chondrocytes à maintenir leur phénotype est étroitement liée aux conditions de leur microenvironnement local [64], y compris le type de matrice extracellulaire 3D, les conditions hypoxiques, la charge mécanique et la structure morphologique spécialisée [65]. De même, les CSM exigent des conditions spécifiques pour se différencier en chondrocytes. La coculture des chondrocytes et des CSM est une nouvelle façon de cultiver les cellules de sorte que les chondrocytes puissent induire des CSM, et que les CSM puissent favoriser la prolifération des chondrocytes [66].
 

Mécanismes des lésions du cartilage et traitement



Le Cartilage articulaire.
 
Les lésions du cartilage articulaire peuvent survenir suite à des traumatismes violents, dans les maladies inflammatoires chroniques telles que la polyarthrite rhumatoïde (PR) ou des maladies articulaires dégénératives telles que l'arthrose.
 
La modification du phénotype des chondrocytes les empêche de produire des composants de la Matrice Extra Cellulaire (MEC) cartilagineuse tels que le protéoglycol et le collagène de type II, qui sont nécessaires pour maintenir les caractéristiques biologiques des cellules cartilagineuses. Inversement, les chondrocytes peuvent réduire la proportion de protéoglycane et produire plus de collagène de type X, qui est lié à la sénescence cellulaire [70]. Le cartilage articulaire et l'os sous-chondral forment une unité cartilagineuse organique inséparable.
En effet, les dommages et la dégénérescence du cartilage articulaire sont susceptibles de provoquer une destruction osseuse sous-chondrale [71].
 
Les stratégies de traitement des lésions du cartilage articulaire comprennent les stratégies de traitement palliatif (physiothérapie, perte de poids, programme de renforcement, médicaments), le débridement arthroscopique et les stratégies de traitement par arthroplastie et les stratégies de traitement régénératif. Les stratégies de traitement par injection, comparées à la chirurgie, offrent commodité et un risque plus faible.
 
 
Ménisque
 
Le ménisque est composé de tissus chondroïdes latéraux et médullaires transparents. Les dommages du ménisque sont dus à un traumatisme direct violent ou à une dégénérescence chronique [85]. Comme les lésions cartilagineuses, les lésions du ménisque montrent des limites dans l'auto-guérison.
La blessure méniscale modifie la structure mécanique de l'articulation, accélérant la dégénérescence du cartilage à l'intérieur. Le traitement le plus couramment utilisé pour la lésion du ménisque est la suture arthroscopique ou la résection. Des transplantations d'allogreffes de ménisque ou de matériaux synthétiques ont été appliquées cliniquement et ont montré une meilleure prévention de la dégénérescence de l'articulation du genou par rapport à la résection du ménisque [87, 88]. De nombreux rapports décrivant l'utilisation de l'ingénierie tissulaire associée aux cellules souches pour traiter la lésion méniscale ont démontré des avantages dans la régénération du ménisque, ce qui est prometteur pour les futurs traitements contre les lésions méniscales [89, 90].
 
Disque intervertébral

La pathogenèse de la dégénérescence des disques intervertébraux n'est pas claire. Cependant, on pense que le taux accru de mort cellulaire dans le disque intervertébral, la perte de la Matrice Extra Cellulaire (MEC), le changement du phénotype des cellules du disque intervertébral et la réaction inflammatoire excessive jouent un rôle clé dans la dégénérescence des disques intervertébraux [94].
 
Ces dernières années, l'introduction et le développement de thérapies bio-génératives ont retardé la dégénérescence des disques intervertébraux et ont permis la réparation des tissus (c'est-à-dire la réparation et la régénération da MEC). Les thérapies biorégénératives comprennent la thérapie génique, le ciblage de facteurs biologiques, le traitement par microARN (miARN) [95] et l'ingénierie tissulaire basée sur des cellules souches [2, 61]. Parmi ces thérapies bio-génératives, l'injection percutanée de CSM a été utilisée cliniquement et a eu un effet remarquable sur l'amélioration de la douleur discogène [96]
Bien que peu d'études cliniques aient examiné l'injection de CSM, elles ont prouvé leur innocuité et leur faisabilité pour améliorer la douleur discogénique. Cependant, de nouvelles recherches cliniques sont nécessaires pour soutenir ces avantages [2].
 

Les cellules souches et l'effet des cellules souches sur la réparation du cartilage



Les cellules souches ont deux effets : elles ont le potentiel de différenciation multiple et elles ont des capacités paracrines et immunomodulatrices, qui sont deux caractéristiques importantes dans la régénération du cartilage à l'aide de CSM [117,118]. Les études de laboratoire et des preuves cliniques montrent que les cellules souches sont un moyen efficace pour traiter les lésions traumatiques du cartilage osseux [119]. Bien que l'application de cellules souches combinées avec des matériaux d'échafaudage, en utilisant la technologie de génie tissulaire, puisse obtenir un effet de réparation satisfaisant, aucune étude n'a montré que l'effet de réparation des cellules souches est meilleur que celui des chondrocytes.
De nombreux rapports pathologiques et des essais randomisés contrôlés ont démontré des effets thérapeutiques. Les cellules souches sécrètent des médiateurs qui favorisent la croissance endogène, stimulent l'auto-prolifération des cellules progénitrices et inhibent l'apoptose des chondrocytes ou la dégénérescence cartilagineuse, permettant la régénération du cartilage et la protection du cartilage [124]. En outre, plusieurs études ont montré que la réponse inflammatoire dans la région lésée inhibe la réparation des dommages par des cellules souches endogènes ou des cellules progénitrices (comme les cellules souches cartilagineuses) [125].
 

Applications cliniques de la thérapie de cellules souches dans la réparation de cartilage



En comparaison avec les CSE et les CSPI, les cellules souches adultes sont plus sûres et sont donc appliquées d'abord en thérapeutique clinique. Les CSM sont les cellules souches adultes les plus représentatives et sont largement utilisées dans la régénération cartilagineuse clinique. Les CSM peuvent provenir de diverses sources, comme la moelle osseuse, la graisse, le placenta, le sang du cordon ombilical, la membrane synoviale, le sang périphérique, les tendons et le cartilage.

Plusieurs études récentes ont étudié les Cellules Souches Mésenchymateuses Osseuses (CSMO) allogéniques pour le traitement de l'arthrose, démontrant leur sécurité et leur efficacité dans la réparation du cartilage. En outre, les Cellules Souches Dérivées de l’Adipose (CSDA) ont été étudiés ces dernières années en termes de réparation de cartilage. Par rapport aux CSMO, les CSDA ont certains avantages dans le traitement des lésions cartilagineuses. L'ostéoporose entraîne un déclin de la quantité et de la qualité des CSMO, mais les CSDA peuvent être utilisés pour traiter cette condition
La raison la plus attrayante pour l'utilisation de CSSP (Cellules Souches de Sang Périphérique) est qu'elles sont facilement acquises et ne nécessitent qu'une seule étape chirurgie pour la réparation du cartilage.

Les cellules peuvent être délivrées en utilisant une variété de méthodes telles que l'injection directe simple de CSM mélangés avec de l'acide hyaluronique (HA), du PRP (Plasma Riche en Plaquettes) ou de la colle, ainsi que des CSM combinés avec un échafaudage cellulaire.

Bien que la faisabilité de l'utilisation des cellules souches dans la régénération du cartilage ait été prouvée, peu d'études cliniques ont été rapportées parce que les cellules induites sont instables [127] (c'est-à-dire qu'elles dégénèrent facilement et conduisent à la tumorogénèse). Par conséquent, plus d'études sont nécessaires pour prouver la sécurité de l'utilisation de cellules souches pour induire du cartilage.
 

Conclusions



La recherche sur les cellules souches est un important sujet de recherche fondamentale dans la régénération du cartilage. Bien que le rôle des cellules souches dans la régénération du cartilage est certain, le mécanisme sous-jacent à ce processus dans la réparation du cartilage n'est pas encore clair. Il reste à établir une gamme complète de limitations et de possibilités, en ce qui concerne l'application clinique de diverses cellules souches, mais les avantages des cellules souches semblent évidents. Les Cellules Souches Mésenchymateuses (CSM) sont les cellules souches les plus répandues dans le domaine de la régénération du cartilage et leur innocuité et leur efficacité ont été démontrées dans la recherche fondamentale et les études cliniques. Il existe de nombreux exemples cliniques de cellules souches montrant un effet curatif satisfaisant dans la réparation des cartilages, mais des échantillons plus grands et des périodes de suivi plus longues dans des études cliniques sont nécessaires pour tester l'efficacité et la sécurité des cellules souches pour la réparation du cartilage.
 

Texte d’origine



Advances and Prospects in Stem Cells for Cartilage Regeneration
Mingjie Wang, Zhiguo Yuan,  Ning Ma,  Chunxiang Hao, Weimin Guo,
Gengyi Zou, Yu Zhang, Mingxue Chen, Shuang Gao, Jiang Peng, Aiyuan Wang, Yu Wang, Xiang Sui, Wenjing Xu, Shibi Lu, Shuyun Liu,  and Quanyi Guo
 
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