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Cellules souches et progénitrices pour la réparation cartilagineuse : sources, sécurité, preuves et efficacité



Introduction



Les thérapies cellulaires apparaissent de manière exponentielle comme des traitements prometteurs pour de nombreuses affections musculosquelettiques affectant les athlètes et le vieillissement de la population [1-3]. Elles offrent un potentiel de bénéfice clinique grâce à des mécanismes de régénération tissulaire ou d'immunomodulation. [4-9] Leur champ d’application en orthopédie comprend les lésions chondrales focales, l'arthrose (OA), la guérison des fractures, et les lésions des tissus mous impliquant les tendons, les muscles et les ligaments.
Les cellules progénitrices comprennent toutes les cellules pouvant proliférer pour former une descendance et pouvant se différencier en un tissu dérivé. Les cellules souches sont un sous-ensemble spécial de cellules progénitrices qui ont une capacité d’auto-renouvellement (10-14). L’auto-renouvellement est le processus où une cellule se divise de façon asymétrique, produisant deux cellules filles. Une cellule fille est identique à la cellule initiale et reste disponible pour une autre division cellulaire asymétrique « auto-renouvelable ». La deuxième cellule, une cellule progénitrice qui, contrairement à la cellule souche, se divise et se différencie. Souvent, le terme « cellule souche » est utilisé de manière incorrecte pour décrire à la fois les cellules souches et les cellules progénitrices (15,16).
Les cellules souches peuvent être classées de plusieurs manières : (a) autologues ou allogènes, (b) adultes, embryonnaires ou cellules souches pluripotentes induites (IPSC) et (c) natives ou culture élargie.
Le but de cette revue est d’évaluer l’utilité des cellules souches adultes en orthopédie avec un accent particulier sur les lésions chondrales focales et l’OA en indiquant les sources, la sécurité, l’efficacité et les résultats (17).
Les cellules souches embryonnaires (ESC) ont un potentiel différenciateur pluripotent, vers tous les tissus, tels que : l’ectoderme, l’endoderme ou le mésoderme (14). Elles sont obtenues lors des premiers stades embryonnaires (18,19) mais souvent le temps implique des problèmes éthiques (18) et un risque de transformation oncogène (20,21).
Les progrès récents dans la manipulation génétique des fibroblastes adultes, principalement du derme, et des cellules fœtales ont généré des cellules souches pluripotentes induites (IPSC) par des mécanismes de reprogrammation de gènes viraux et non-viraux (22-26). Comme celles-ci peuvent être obtenues à partir de tissus adultes, elles ne sont pas associées aux préoccupations éthiques entourant les ESC. De plus, les cellules souches adultes peuvent se différencier en un ou plusieurs phénotypes tissulaires de type embryonnaire ; elles peuvent être facilement obtenues à partir de plusieurs tissus, ne présentant pas de problèmes éthiques et ne sont généralement pas associées à la transformation maligne (27).
 

Nomenclature des cellules souches adultes et des cellules progénitrices


 
De nombreux termes ont été utilisés pour décrire les mêmes populations de cellules souches et progénitrices adultes dans les tissus natifs. Dans un objectif de clarification, le terme tissu conjonctif progéniteur (CTP) a été proposé. Les CTP incluent la population hétérogène native des cellules souches et progénitrices, pouvant être activées et générer une descendance qui peut contribuer à un ou plusieurs tissus conjonctifs (os, graisse, cartilage, tissu fibreux, sang, muscle) (10,11,28). Les CTP résidents et peuvent être récoltés au niveau de la moelle osseuse, du tissu adipeux, du cartilage et d’autres tissus. Cependant, les CTP de chaque tissu ont souvent des attributs biologiques et des potentiels différents. Les cellules dérivées du CTP ne sont pas uniformes et, jusqu’à ce qu’une caractérisation détaillée soit obtenue, les CTP ne peuvent être détectées que par leur capacité à proliférer et à former une colonie (10,11,28). Inversement, les cellules développées en culture diffèrent des cellules natives et de celles manipulées. Les cellules élargies en culture fournissent des populations plus homogènes et un plus grand nombre que les cellules dérivées de tissus natifs. Cependant, les attributs cellulaires changent rapidement en culture. L’exemple le plus promu et commercialisé de cellules expansées de culture sont les cellules souches mésenchymateuses (MSC) (29). Les MSC sont des cellules qui conservent la capacité de différenciation tri linéaire (cartilage, os ou tissu adipeux) (30,32). Elles doivent également exprimer l’ensemble des marqueurs de surface mésenchymateux (CD105, CD73, CD90) mais elles n’expriment pas CD45, CD34, CD14 ou CD11b, CD79alpha ou CD19 et HLA-DR (33). Ces critères ont été développés par la société internationale pour la thérapie cellulaire (ISCT) pour définir les MSC (29,33). Toutefois, les données récentes démontrent qu’une population MSC, qui répond à tous ces critères, peut varier considérablement en termes de potentiel biologique (34).
La concentration, la prévalence et la puissance biologique peuvent être estimées avec des tests de l’unité de formation de colonie in vitro (CFU) (35).
Les tissus nouvellement obtenus contiennent des CTP, mais la prévalence et la fonction de ceux-ci ne sont pas connues sans un dosage de CFU.
Etant donné que les CTP sont la population hétérogène de cellules souches et progénitrices résidant dans le tissu natif, elles comprennent les cellules prolifératives à partir desquelles les MSC sont dérivées. On pense que les cellules souches et progénitrices sont dans presque tous les tissus du corps et ont la capacité de migrer vers des sites de blessures et de néoplasmes à travers les chimiokines (38-42). Ceux-ci participent à la régénération tissulaire soit directement par la différenciation en cellules adultes, soit indirectement à travers des cytokines, des facteurs de croissance, des chimiokines pour l’immunomodulation, la stimulation de l’angiogenèse et le recrutement de cellules progénitrices spécifiques au tissu, afin de créer un micro-environnement régénératif (43-46).
 

Sources de cellules souches et progénitrices


 
Les cellules natives peuvent être isolées de tous les tissus conjonctifs contenant des CTP, tels que : os, tissu adipeux, membrane synoviale, sang et périoste (47-50). Les cellules obtenues à partir de chaque source de tissus varient, y compris dans la capacité de prolifération et de différenciation vers certaines lignées (51). Il a été démontré que de meilleurs résultats sur la survie des greffes sont obtenus lors de la récolte des cellules du même tissu ou voisin de celui qu’ils utiliseront pour se régénérer (52). Lorsque l’expansion de la culture est réalisée, la supplémentation culturelle avec des facteurs de croissance aide à la différenciation des MSC vers l’une des trois lignées (53-55).
Cellules souches et progénitrices pour la réparation cartilagineuse : sources, sécurité, preuves et efficacité

Cellules progénitrices dérivées de la moelle osseuse


 
De par son accessibilité, la moelle osseuse est l’une des sources les plus fréquentes de récolte des cellules souches et progénitrices, généralement par ponction au niveau de la crête iliaque. Les concentrations de CTP sont en moyenne de 1000 à 2000 CTP/ml de ponction, avec une prévalence estimée entre 1x10-4 et 1x10-6 cellules (56), selon les variables du sujet et de la technique de ponction (57-64). La ponction permet une récolte de 2 à 4 ml de moelle osseuse par site, en fonction de la quantité nécessaire, plusieurs sites de ponction peuvent être utilisés. Ce qui permet d’augmenter la quantité de CTP récolté en limitant l’hémodilution périphérique (57,58,65,66). Ce procédé peut augmenter à la fois la concentration et la prévalence de CTP en éliminant les globules rouges, le sérum et les non-CTP d’une population mixte (59,67).
Il existe différentes alternatives pour obtenir un plus grand nombre de cellules souches/progénitrices à partir d’un échantillon de ponction de moelle osseuse (BMA) : (a) expansion de culture in vitro pour obtenir des MSC dérivées de la moelle osseuse (BM-MSC), ou (b) la séparation de densité (centrifugation).
Un inconvénient de la concentration de BMA (BMAC) est la population cellulaire hétérogène se trouvant dans la préparation, comprenant les cellules endothéliales, hématopoïétiques et inflammatoires. De plus, les préparations peuvent varier considérablement selon les individus, l’âge, le sexe et le site de ponction (60,69-72). Les méthodes de séparation de densité pour préparer la BMAC nécessitent souvent au minimum 60 ml de BMA issu de la crête iliaque, cette quantité ne pouvant être récoltée sur un seul site, la BMA est idéalement ponctionnée en plusieurs échantillons de 2 à 4 ml (pour réduire l’hémodilution) à travers des perforations corticales avec ponction à différentes profondeurs dans la cavité médullaire en utilisant la même incision cutanée (66). La centrifugation est ensuite utilisée pour éliminer les plaquettes, les granulocytes et les globules rouges. Ce qui concentre le nombre de cellules et de CTP (66).
 

Le tissu adipeux


 
Une autre source fréquente de récolte de cellules souches et progénitrices est le tissu adipeux (73,74). La liposuccion ou l’ablation chirurgicale sont les moyens de récolte les plus fréquents (dont le paquet adipeux infra patellaire est une source émergente récente) (75,77). Ce tissu apporte une quantité cellulaire moindre que dans une ponction osseuse mais le taux de CTP est plus important, en moyenne 1/4000 cellules. Certains auteurs considèrent le tissu adipeux comme une source prolifique et simple de récolte de cellules souches (78). Cependant, les CTP récoltés à partir du tissu adipeux présentent des comportements variables en termes de prolifération et de différenciation (73). Il a été rapporté que les cellules souches adipeuses (ASC) avaient réduit leur capacité chondrogénique et ostéogénique lors de conditions de culture standard (79-82). Ce qui peut en partie être dû à une expression endogène réduite de l’ARNm de la protéine morphogénétique osseuse (BMP) pour les sous-type 2, 4 et 6 et du manque d’expression de TGF β récepteur 1 (79). La BMP favorise la différenciation chondrogénique et la production cartilagineuse, et ont une stimulation autocrine sur d’autres MSC pour produire les mêmes facteurs. En utilisant des ASC cultivés sous des facteurs chondrogéniques, une différenciation chondrogénique et une formation de collagène se produit.
Il existe de nombreuses sources de tissus adipeux blancs pour la récolte des cellules souches (bras, cuisse, abdomen, poitrine) (85). Le prélèvement est suivi d’un protocole de neutralisation des enzymes puis de la centrifugation permettant la séparation des adipocytes matures flottants de la fraction vasculaire stromale (SVF) (87,88).
Enfin, les cellules de SVF sont ensemencées en culture et après une purification supplémentaire par des étapes de lavage et d’expansion de culture afin d’épuiser la plupart des cellules hématopoïétiques, des ASC peuvent être obtenus. Les ASC sont similaires aux BM-MSC mais présentent des attributs et des comportements différents. Tout d’abord, la puissance de différenciation tend vers le tissu musculaire. Deuxièmement, l’immunophénotype est légèrement différent avec un ensemble de marqueurs supérieur à 90% identique (75,84,91-93).
 

La synovie


 
Les cellules souches dérivées du tissu synovial (SDSC) sont de plus en plus reconnues comme une option viable en vue de la réparation du cartilage (94). Des études comparatives ont démontré qu’entre les différents tissus (graisse, muscle, moelle osseuse, périoste et synovie) permettant la récolte de cellules souches, la synovie est la plus prolifique (95). Il a également été rapporté un potentiel adipogénique et chondrogénique plus important que les BM-MSC (95-97). Après l’expansion de la culture et l’isolement des SDSC, ces cellules présentent un ensemble identifiable de marqueurs avec des sous-populations d’immunophénotypes qui reflètent leur potentiel. Le genou est le site de récolte de SDSC le plus étudié. Les prélèvements sont généralement effectués par arthroscopie, après traitement, l’échantillon peut être cultivé dans différents milieux en fonction du tissu adulte désiré (99).
 

Sang périphérique


 
Les cellules sanguines périphériques mononuclées (PBMC) ou les cellules sanguines périphériques progénitrices (PBPC) apportent de nouvelles perspectives en thérapie cellulaire qui ne peuvent être sous-estimés car elles sont impliquées dans la guérison tissulaire de nombreux organes (102-104).
Les PBMC sont une population de cellules hétérogènes récoltées à partir de sang frais (105). Après centrifugation, les cellules nucléées de la couche leuco-plaquettaire peuvent être congelées et stockées pour une utilisation ultérieure ou une culture élargie. Lors d’un prélèvement récent, la cytométrie en flux pour PBMC montre 90% d’expression de marqueurs hématopoïétiques CD34 et CD45, et pas de marqueurs MSC. Le sang périphérique ne contenant pas de CTP ou de cellules mésenchymateuses dans des circonstances normales. Les CTP peuvent être présents dans la circulation après un traumatisme ou une stimulation de la moelle osseuse (106).
Des études comparatives ont montré différents modèles de croissance et de marqueurs lors de la culture de PBMC humaines dans différentes conditions d’oxygénation :
Dans des conditions hypoxiques, elles ont exprimé plus de 90% des marqueurs MSC et ont maintenu un potentiel de différenciation tri linéaire pour les 3 types de tissu (cartilagineux, osseux, adipeux). Ce phénomène reflète une utilisation potentielle pour la réparation du cartilage, qui est hypoxique par nature. Au contraire, dans des conditions normoxiques, les PBMC ont exprimé moins de 50% des marqueurs MSC (105).
Une autre approche utilisée pour la récolte de ces cellules avec un rendement plus élevé, consiste à initier une semaine avant le prélèvement sanguin une série d’administration sous-cutanée de facteurs stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF) au patient, qui régule et favorise la libération de neutrophiles et monocytes de la moelle osseuse dans la circulation sanguine, augmentant la concentration circulante des PBMC (101,107-109).
Chez les adultes en bonne santé, selon les protocoles utilisés, le rendement est en moyenne de 2 à 5x106 CD34+ par kg de poids corporel (110,111).
Lorsque les PBMC sont séparées dans leurs différents composants cellulaires dans une tentative d’isoler les cellules souches et progénitrices responsable de ce modèle comportemental par CD14 et CD105, et cultivés dans des milieux hypoxiques et normoxiques, tous sont différenciés en cellules de la lignée des macrophages et échoues sur la différenciation de type fibroblastique (105). Cela confirme l’importance de la signalisation cellulaire par contact direct et chimiokines dans une population cellulaire hétérogène (112-115).
Apparemment, l’hypoxie est la pierre angulaire pour déclencher la migration mononucléaire des vaisseaux sanguins vers un tissu blessé et se différencier en cellules hématopoïétiques et non hématopoïétiques (116). Les études comparatives effectuées chez les animaux présentent une réparation prometteuse du cartilage in vivo, avec des résultats proches de ceux des BM-MSC (105,117-120).
 

Pourquoi utiliser la thérapie cellulaire souche et progénitrice ?


 
Le cartilage est un tissu subissant de nombreuses contraintes, composé de matrice extracellulaire (ECM), principalement du collagène de type 2, des protéoglycans, des aggrecans et des chondrocytes. Son seul apport vasculaire provient de l’os sous chondral (121). Sa faible cellularité et son avascularité permettent une régénération et une capacité de restauration limitée (122). Les lésions cartilagineuses peuvent être classées selon la classification de Outerbridge allant de 0 à 4 selon la gravité et la profondeur de la lésion (123,124). Lorsque aucune réparation ne survient dans les atteintes chondrales, une tentative de réparation est observée au niveau ostéochondral via l’apport sanguin sous-chondral, ce qui produit un tissu de moins bonne qualité par l’intermédiaire des cellules souches et progénitrices migrant de la moelle osseuse (125). Les légions de petite taille sont réparées avec du cartilage hyalin alors que les plus importantes sont comblées avec du fibrocartilage (41,126).
Des traitements multiples sont actuellement utilisés pour optimiser la régénération cartilagineuse. Ceux-ci comprennent la micro fracture, le lavage et le débridement arthroscopiques, les greffes ostéochondrales autologue ou allogène et l’implantation de chondrocytes (ACI) (127). Bien que prometteur, le principal inconvénient est que bon nombre de ces traitements entraînent souvent la formation de fibrocartilage (128). Celui-ci étant un tissu hyalin composé principalement de collagène de type 1, présentant de moindres capacités de résistance aux contraintes de charge et de cisaillement, entraînant une rupture éventuelle et une OA secondaire (129). Plusieurs facteurs ont un rôle dans la pathophysiologie de l’OA, comme le sexe, l’âge, les blessures, l’obésité, les altérations de la biomécanique articulaire et la prédisposition génétique. Les caractéristiques communes incluent une inflammation chronique à bas bruit, des lésions sous-chondrales et une dégénérescence progressive. Parmi les traitements actuellement préconisés dans la prise en charge de l’OA, aucun ne semble pouvoir altérer la progression dégénérative.
Actuellement, le BMAC, utilisant la séparation de densité, est l’une des rares thérapies cellulaires autorisées par la réglementation à fournir des cellules progénitrices. La réglementation régissant les techniques de thérapie cellulaire impose de répondre à quatre principes permettant d’être classé comme étant à faible risque et ne nécessitant pas d’études précliniques : (1) manipulation minimale, (2) effets autologues ou non systémiques, (3) produits non combinés et (4) utilisations homologues.
 

Les preuves cliniques


 
Plusieurs études cliniques ont attesté de l’efficacité et de la sécurité de la thérapie des cellules souches dans la réparation du cartilage pour l’OA et les lésions chondrales focales. Bien qu’il existe une hétérogénéité significative dans les thérapies cellulaires utilisées, un dénominateur commun était que la majorité d’entre elles affichaient des résultats positifs, avec des événements indésirables post-chirurgicaux faibles. A l’inverse, il serait prématuré de généraliser les effets de la thérapie cellulaire comme apportant des bénéfices supérieurs à d’autres traitements disponibles. L’efficacité doit être testée avec des essais rigoureux randomisés et aveugles, une grande taille d’échantillon et un suivi à long terme. Des études cliniques de haute qualité seront la réponse à une population active de patients cherchant des niveaux d’amélioration plus élevés (141).
 

Conclusion


 
Les cellules souches et progénitrices ont un avenir prometteur. Il y a eu une avancée significative de la thérapie cellulaire pour le traitement de l’OA et des lésions chondrales focales. Dans l’ensemble, ces thérapies utilisant des cellules autogènes manipulée de manière minimale semblent être sûres. Cependant, une approche rigoureuse doit être faite pour fournir une meilleure caractérisation de l’identité, de la concentration, de la prévalence et du potentiel biologique des cellules souches et progénitrices transplantées. Il existe un besoin de normalisation en commençant par la nomenclature des cellules souches, le traitement et les mesures de résultats. Dans les années à venir, la thérapie cellulaire pourrait devenir une thérapie de première ligne en orthopédie.
 

Article original



Fontan F R. Stem and Progenitor Cells for Cartilage Repair: Source, Safety, Evidence and Efficacy. Operative Techniques in Sports Medicine. S1060-1872(16)30061-2. DOI: http://dx.doi.org/10.1053/j.otsm.2016.12.005.
 
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