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​La génétique et l'athlète d'élite : Notre compréhension en 2020



"Nous pensions que notre destin était dans nos étoiles, mais nous savons maintenant que, dans une large mesure, notre destin est dans nos gènes" - James Watson (co-découvreur de la structure de l'ADN).  

Les performances sportives sont généralement considérées comme un trait multifactoriel complexe, influencé par des facteurs génétiques et environnementaux. Au cours des deux dernières décennies, on a accumulé des preuves irréfutables de l'existence de certains gènes liés aux performances sportives, en particulier la puissance, l'endurance et la vitesse. À ce jour, plus de 200 polymorphismes génétiques ont été identifiés en association avec des caractéristiques liées à l'exercice physique ; plus de 20 de ces polymorphismes ont été mis en corrélation avec des performances sportives d'élite et ce nombre ne fera que croître dans un avenir proche. 
Un athlète est classé dans la catégorie élite s'il a pratiqué un sport au niveau national ou international. En ce qui concerne la constitution génétique, la performance sportive d'élite est considérée comme un trait polygénique par nature, chaque gène étant polymorphique ou mutable apportant une contribution variable au phénotype athlétique unique. Par conséquent, la probabilité théorique d'être un athlète d'élite augmente proportionnellement avec un nombre élevé d'allèles atlétiques-dépendant. Par exemple, le célèbre skieur de fond finlandais, Eero Mäntyranta, qui a remporté deux médailles d'or aux Jeux olympiques d'hiver de 1964 et sept médailles olympiques au total, a subi une mutation du gène EPO qui a augmenté la capacité de transport d'oxygène des globules rouges de 25 à 50 % et lui a donné un net avantage sur ses concurrents. Il est de plus en plus évident que les athlètes d'élite ou de niveau olympique sont porteurs d'un minimum de mutations génétiques particulières "améliorant les performances". 

Le sport de compétition moderne a tellement évolué que les athlètes iraient jusqu'à l'extrême pour devenir des champions ; la médecine a également évolué au point que de nombreux éléments génétiques ont été identifiés comme étant associés à des traits athlétiques spécifiques, et des altérations génétiques sont également possibles. 
Il n'est pas possible de résumer en un seul article toutes les recherches génétiques liées à la médecine du sport. John et al. ont publié en février 2020 une revue qui examine la littérature publiée et se penche sur trois facteurs importants : 

•    le polymorphisme génétique influençant les capacités sportives, 
•    le dopage génétique
•    la tendance génétique aux blessures. 


Dans cette revue narrative, ils se sont concentrés sur l'examen des recherches liées à deux gènes qui ont été les plus étudiés et qui ont été systématiquement associés à l'endurance, la puissance et la vitesse chez les athlètes d'élite : le gène ACTN3 et le gène ACE. Ils y abordent également le rôle toujours plus important des tests de dépistage génétique dans la prédiction des risques de blessure chez les athlètes et l'intérêt croissant pour le dopage génétique qui devrait tôt ou tard faire une manne. 

Rappelons notre dossier spécial sur le sujet : " Susceptibilité individuelle et rupture du LCA" que vous pourrez lire ici

Puissance d'élite et performance en sprint : Le gène ACTN3 

Ce gène code la structure d'une protéine sarcomérique que l'on trouve exclusivement dans les fibres musculaires de type II (fast twitch myofibres), α-actinin-3. Ces fibres sont responsables de la génération de forces à grande vitesse lors d'activités explosives ou puissantes. L'allèle R est avantageux dans les sports de puissance et le génotype RR s'est avéré surreprésenté chez les athlètes de puissance d'élite. En revanche, le génotype XX est associé à une capacité de sprint et une force musculaire plus faibles. 
Parmi les polymorphismes associés à la puissance d'élite et aux performances de sprint, le polymorphisme α-actinin-3 R577X a fourni les résultats les plus cohérents dans les différentes cohortes de population. L'ACTN3 est le seul gène qui présente une association génotype/performance dans les cohortes d'athlètes de haut niveau, et cette association est fortement étayée par les données d'un modèle de souris knockout ACTN3. Presque tous les sprinteurs ou athlètes de force masculins testés aux Jeux olympiques sont porteurs de l'allèle 577R, une variante du gène ACTN3, également appelé "gène de la vitesse". 
La première association entre le gène ACTN3 et la performance sportive d'élite a été démontrée en 2003 par Yang et al. Dans leur étude cas-témoin, ils ont génotypé 429 athlètes blancs d'élite de 14 sports différents. Quatre cent trente-six individus blancs, en bonne santé et sans lien de parenté ont été inclus comme témoins. Après analyse des résultats du génotype, ils ont constaté que les athlètes de sprint avaient une plus faible fréquence du génotype XX (alpha-actinine-3 nulle) (6% v/s. 18%). En outre, aucun des athlètes de sprint olympique n'a été trouvé avec le génotype XX, ce qui signifie que chaque athlète de sprint de niveau olympique avait au moins une copie du gène. Le groupe d'athlètes de sprint présentait également une fréquence plus élevée du génotype RR (50% v/s. 30%) et une fréquence plus faible du génotype RX hétérozygote (45% v/s. 52%), par rapport à la population témoin. 
Chiu et ses collègues ont noté des fréquences significativement plus élevées de l'allèle ACTN3 577R chez les nageuses d'élite taïwanaises de sprint international par rapport à la population générale et même par rapport aux nageuses de niveau national. Dans la population grecque, la fréquence du génotype ACTN3 RR chez les athlètes de haut niveau (47,94%) était significativement plus élevée que dans la population générale (25,97%). Dans la population espagnole, Santiago et al ont observé une corrélation certaine entre les joueurs de football d'élite et le génotype ACTN3 R577X. Macarthur et North ont calculé une valeur p de < 0,5 de l'effet du génotype ACTN3 sur les performances de sprint dans une méta-analyse des données publiées. 

Endurance et performance de puissance de l'élite : Le gène ACE 

Le gène de l'ACE code pour l'enzyme de conversion de l'angiotensine 1. Le polymorphisme ACE I/D dans a été le premier polymorphisme génétique associé aux liens athlétiques. Ce gène différencie l'activité de l'ACE qui régule la pression sanguine et joue donc un rôle vital dans l'efficacité cardio-respiratoire. L'allèle I a été associé à la performance dans les sports d'endurance et l'allèle D a été associé à la performance liée à la force et à la puissance. Jones et ses collaborateurs ont rapporté que la distribution des génotypes II, ID et DD était d'environ 25%, 50% et 25%, respectivement. Oh et al. ont rapporté une distribution similaire dans une cohorte d'athlètes masculins coréens d'élite (23%, 66% et 11%, respectivement, pour les génotypes II, ID et DD). 
L'allèle I est associée à une faible activité de l'ACE dans le sérum et les tissus. Cela conduit à une augmentation correspondante de l'efficacité musculaire observée chez les athlètes d'endurance comme les marathoniens d'élite, les rameurs, les alpinistes et les nageurs de longue distance. Dans une étude cas-témoin, Cieszczyk et ses collaborateurs ont noté une expression de l'allèle I significativement plus élevée chez les rameurs polonais de sexe masculin par rapport aux volontaires sains non apparentés. Cela a renforcé les résultats similaires observés par Gayagay et ses collègues chez 64 rameurs australiens de sexe masculin qui avaient une surexpression de l'allèle ACE 1 et de l'allèle ACE II. Myerson et ses collaborateurs ont mené une étude cas-témoin auprès de 495 répondants identifiés par l'Association olympique britannique. Quatre-vingt-onze coureurs aux normes olympiques, allant des sprinters (100 m) aux ultramarathoniens (48 hommes et 43 femmes ; 79 Caucasiens) ont été notés comme porteurs d'un excès significatif à la fois de l'allèle I et du génotype II. Chez les 404 autres athlètes olympiques d'autres sports, pour lesquels l'endurance n'était pas une exigence principale, il n'y avait pas de différence significative dans la distribution de l'allèle I par rapport aux témoins (0,50 contre 0,49 ; p = 0,526). La même équipe de recherche avait déjà signalé l'association de cet allèle I avec une amélioration de l'endurance dans une cohorte de recrues de l'armée britannique et d'alpinistes de haute montagne. Cependant, il y a eu des rapports contradictoires avec des performances sportives d'endurance liées à l'allèle D plutôt qu'à l'allèle I chez 121 athlètes d'endurance d'élite israéliens. 

Dopage génétique 

Introduit pour la première fois en 2003 dans la liste du CIO/AMA, le dopage génétique ou cellulaire a été inclus dans la liste des interdictions de l'Agence mondiale antidopage (AMA) en 2004 comme "l'utilisation non thérapeutique de gènes, d'éléments génétiques et/ou de cellules qui ont la capacité d'améliorer les performances sportives". Le génie génétique, qui a débuté dans les années 1980 avec la production in vitro de protéines physiologiques actives telles que l'insuline, l'érythropoïétine et le facteur de croissance, a connu une évolution très rapide depuis lors. Le projet Génome a permis de décrypter les codes génétiques de plusieurs maladies, ouvrant ainsi la possibilité de traiter ces maladies. Le dopage génétique est une ramification inévitable de la thérapie génique qui consiste à injecter 192/189 ADN dans le corps pour le traitement des maladies génétiques en remplaçant les gènes manquants ou en régulant à la hausse ou à la baisse l'activité de certains gènes déficients ou nuisibles, respectivement. 
Le dopage génétique est largement considéré comme la prochaine grande menace à laquelle le monde du sport doit faire face. Bien qu'aucun cas de dopage génétique n'ait été prouvé à ce jour, il y a eu un cas récent où un entraîneur d'athlétisme allemand de haut niveau a été jugé par un tribunal parce qu'il était soupçonné d'avoir fourni le gène rEPO (Repoxygen) à plusieurs de ses athlètes. La menace de la thérapie génique est particulièrement importante lors d'événements de haut niveau comme les Jeux olympiques. Une nouvelle technologie est en cours de développement pour détecter la tricherie génétique aux Jeux olympiques de Tokyo 2020, mais jusqu'à présent, il a été presque impossible d'identifier les athlètes qui auraient pu avoir recours au dopage génétique.
Non seulement le dopage génétique peut améliorer les performances au-delà du niveau de dopage pharmacologique, mais il est presque impossible à détecter avec la technologie actuelle. Les protéines courantes qui pourraient être ciblées par le dopage génétique sur la base de modèles animaux sont l'érythropoïétine (EPO), le facteur de croissance 1 analogue à l'insuline (IGF-1), la leptine, la myostatine et le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF). 
L'hormone EPO, principalement sécrétée par les reins, augmente l'érythropoïèse dans l'organisme, ce qui augmente la capacité du sang à transporter l'oxygène et améliore les performances d'endurance des athlètes. La délétion/régulation négative du gène de la myostatine ou l'insertion/régulation positive du gène de l'IGF-1 peut entraîner une augmentation de la taille et de la puissance des muscles, comme l'ont démontré de nombreuses études animales. La leptine est une hormone qui induit la satiété et qui peut être utilisée pour réduire la faim et augmenter le taux de perte de poids. Le VEGF peut être manipulé pour augmenter l'apport sanguin au cœur, aux poumons, aux muscles, etc. avec une augmentation concomitante de l'endurance et de la résistance. Il est intéressant de noter que le virus du rhume est utilisé comme vecteur pour transmettre ce gène ; par conséquent, même la détection du virus dans le corps ne peut pas être utilisée comme preuve de dopage cellulaire. 
La recherche dans le domaine de la thérapie génique et, par extension, du dopage génétique, est encore au stade expérimental. Le dopage génétique peut être dangereux avec des facteurs de risque connus et plusieurs autres inconnus, et peut même être fatal. Par exemple, l'augmentation des niveaux d'EPO entraîne une augmentation de la viscosité du sang, ce qui augmente le risque d'accident vasculaire cérébral, d'arrêt cardiaque, etc. En outre, la simple régulation à la hausse du gène de l'EPO ne répond pas au besoin physiologique de réguler à la baisse ce même gène lorsque la nécessité s'en fait sentir. Bien que la même préoccupation existe avec le dopage pharmacologique à l'EPO, le médicament est finalement métabolisé par le corps pour rétablir des niveaux normaux d'EPO, contrairement au dopage génétique où il n'y a pas de mécanisme de contrôle inhérent pour ramener les niveaux d'EPO à la ligne de base. De même, la suppression du gène de la myostatine ou l'ajout du gène de l'IGF-1 peut entraîner une force musculaire disproportionnée, augmentant la probabilité de ruptures et/ou de fractures des tendons. L'utilisation de vecteurs viraux pour introduire des gènes dans les cellules comporte le risque théorique de mutagenèse d'insertion avec les risques de croissance cellulaire incontrôlée qui en résultent en raison d'une mauvaise régulation, de la surexpression des facteurs de croissance et des cytokines, et qui finissent par aboutir à des malignités. 

Prédisposition génétique aux blessures 

Les tests génétiques visant à dépister les risques de blessure chez les athlètes sont déjà une réalité. Divers SNP ont été identifiés au cours des deux dernières décennies et ont été liés aux bklessures aux  tendons et ligaments. En particulier, le polymorphisme du gène COL1A1 rs1800012 a été associé à un risque réduit de blessures des tendons ou des ligaments liées au sport, notamment dans les blessures du LCA dans différentes cohortes de population. À cette position polymorphe, qui est normalement occupée par un nucléotide G dans la majorité et un nucléotide T dans 20% de la population, une transition G vers T peut se produire, conduisant à un génotype TT. Le génotype T conduit à des fibres de collagène de type 1 qualitativement supérieures. Par conséquent, le génotype TT est considéré comme protecteur et est associé à un risque réduit de déchirures du LCA et de tendinopathie d'Achille. D'autres variantes des gènes du collagène et de la protéine de la matrice extracellulaire ont été identifiées, ce qui entraîne une diminution du risque de ruptures de tendons, de dislocations de l'épaule et de la gravité des tensions musculaires. 

Tests génétiques 

De nombreux exemples de tests génétiques chez les athlètes ont été observés au cours de la dernière décennie. Deux équipes de football de la Premier League anglaise ont introduit le test génétique pour leurs joueurs. L'Ouzbékistan introduit le test génétique dans son programme d'identification Olympic-talent. L'Institut anglais du sport a exprimé son intérêt pour la fourniture de tests génétiques aux athlètes britanniques pour les Jeux olympiques de 2012. Aux États-Unis, tous les athlètes collégiaux de la NCAA subissent des tests sanguins pour détecter la présence de la drépanocytose. Les joueurs de la Ligue nationale de rugby australienne utilisent les tests ADN pour adapter leurs entraînements au sprint ou à la musculation explosive. 
Le domaine des tests génétiques chez les athlètes a malheureusement reçu plus d'attention de la part des médias populaires que du monde de la recherche. Il n'existe actuellement aucune directive claire sur les tests génétiques chez les athlètes. Les tests génétiques devenant de plus en plus populaires et commercialement viables, il est important d'établir des règles et des règlements pour protéger les droits des athlètes. Ce domaine de recherche passionnant recèle un énorme potentiel pour la prévention des blessures chez les athlètes. 

Préoccupations éthiques 

Les développements rapides dans le domaine de la génétique sportive ont soulevé des questions très pertinentes sans qu'aucune réponse claire ne soit en vue pour le moment. Dans un sport qui est déjà séparé par un seul gène - le chromosome Y - faut-il autoriser cette ségrégation en fonction des profils génétiques des athlètes ? Les athlètes "surhumains" devraient-ils être placés dans un groupe différent des autres ? Ou bien les athlètes génétiquement habilités devraient-ils recevoir un "handicap" afin de pouvoir égaliser le terrain de jeu ? Ce sont des questions intrigantes qui ont suscité de nombreux débats passionnés sans qu'aucun gagnant ne soit clairement désigné dans un passé récent. La recherche sur le dopage génétique en est encore à ses débuts et il est peu probable qu'elle se généralise dans un avenir proche. 
Cependant, avec le temps, la question de savoir si le dopage génétique doit être complètement interdit ou s'il doit être adopté par les autorités sportives sera plus pertinente. La question de savoir si les athlètes sans polymorphismes ou mutations génétiques devraient être autorisés à se "renforcer" génétiquement pour se donner une chance de se mesurer aux athlètes ayant un profil génétique plus favorable fait l'objet d'un débat considérable. L'effet psychologique des tests génétiques sur un athlète est un autre cauchemar éthique. Qu'ils soient "bons" ou "mauvais", les résultats d'un test de dépistage génétique peuvent exercer une pression inutile sur l'athlète : la "pression de se mettre en forme" chez un athlète présentant des mutations et la "démotivation" chez un athlète sans mutations qui pourrait très bien renoncer au sport malgré la possibilité d'être un champion même sans les traits génétiques "idéaux". 

Conclusions 

Il est maintenant clairement établi que les polymorphismes génétiques agissent rarement seuls ; l'idéologie du "gène unique comme une balle magique" est maintenant largement discréditée. En termes plus simples, la seule présence d'un gène de "vitesse" ou d'"endurance" ne rendra pas un athlète plus rapide ou plus fort. Il s'agit souvent d'un ensemble d'interactions multifactorielles complexes entre différents gènes et facteurs environnementaux qui influencent le résultat final. Toutefois, à mesure que la recherche sur les tests génétiques et la thérapie génique s'améliore, les autorités sportives devraient être proactives et mettre en place un cadre réglementaire pour traiter les éventuels problèmes juridiques et éthiques. 

L'article :
Rakesh John; · Mandeep Singh Dhillon; Sidak Dhillon. Genetics and the Elite Athlete: Our Understanding in 2020.
 Indian Journal of Orthopaedics https://doi.org/10.1007/s43465-020-00056-z

 




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