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Les biomarqueurs sanguins sont associés à la fonction cérébrale et au flux sanguin après une commotion cérébrale dans le sport

Di Battista et al.



INTRODUCTION
 
La première semaine après une commotion cérébrale est une période de présentation maximale des symptômes et représente une étape importante pour les processus de lésion secondaire. Des études expérimentales sur les animaux ont montré des perturbations du métabolisme neuronal et de l'autorégulation cérébrale corrélé à un plus grand recrutement de macrophages dans le cerveau.
Cependant, la compréhension de ces processus chez l'homme reste limitée.
Depuis l'identification de la cascade neuro-métabolique en 2001, la neuro-imagerie utilisant l'imagerie par résonance magnétique (IRM) est la modalité la plus fréquemment utilisée pour évaluer la physiopathologie des commotions cérébrales chez l'homme, et s'est révélée particulièrement utile pour caractériser les perturbations de la fonction cérébrale au repos.
Par exemple, le marquage du spin artériel (ASL) a mis en évidence une altération du débit sanguin cérébral (CBF) chez les patients présentant une commotion cérébrale, et une IRM fonctionnelle dépendante du taux d’oxygénation du sang (IRMf) a été utilisée pour mesurer la communication entre les aires cérébrales indiquant des modèles de connectivité altérée en cas de commotion.
En plus de la neuro-imagerie, les biomarqueurs sanguins constituent un outil pratique et relativement peu coûteux qui peut être utilisé pour mesurer des analytes liés à des processus physiopathologiques tels que l'inflammation et la neuro-dégénérescence et ont été utilisés dans le spectre de la gravité des lésions cérébrales traumatiques pour aider à comprendre les interactions complexes entre le système nerveux central (SNC) et la périphérie. En effet, des études récentes sur les biomarqueurs sanguins dans les commotions liées au sport (SRC) ont identifié des perturbations inflammatoires en corrélation avec une dysrégulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surénalien.
Cependant, l'analyse des biomarqueurs sanguins lors d'une commotion cérébrale n'est pas sans limites. Par exemple, des marqueurs de lésion neurologique tels que la protéine de liaison au calcium s100 (s100B) et l'énolase spécifique aux neurones (NSE) sont élevés dans le sang périphérique après un traumatisme autre que cérébral et une hémolyse, et une augmentation de s100B a également été observée de manière aiguë après un exercice.
En outre, on peut observer une modulation de l'axe neuro-endocrinien dans de nombreuses formes de stress, d'infection aiguë et de problèmes de santé chroniques.
Par conséquent, bien que les athlètes soient généralement considérés comme sains, les chercheurs doivent connaître à la fois le protocole expérimental et l’interprétation des résultats lorsqu’ils utilisent des biomarqueurs sanguins pour étudier la physiopathologie des commotions cérébrales liées au sport.
Une stratégie potentielle pour améliorer l'utilité des biomarqueurs sanguins dans les lésions cérébrales consiste à les analyser parallèlement à la neuro-imagerie.
À ce jour, l’analyse multimodale à l’aide de la neuro-imagerie et de biomarqueurs sanguins s’est largement limitée aux lésions traumatiques cérébrales légère (mTBI) et a utilisé le plus souvent une tomodensitométrie grossière (CT) à côté de biomarqueurs communs de lésion neurologique tels que s100B et la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP).
Dans les quelques études qui ont utilisé des techniques avancées de neuro-imagerie, les élévations des concentrations sanguines de s100B et de GFAP ont été associées à des résultats radiologiques significatifs obtenus par IRM structurelle, ainsi qu'à des mesures modifiées de la microstructure de la substance blanche utilisant l'imagerie par tenseur de diffusion (DTI).
Le but de cette étude était donc d’évaluer la relation entre les biomarqueurs du sang périphérique liés aux lésions neurologiques et les mesures avancées d’imagerie fonctionnelle du flux sanguin cérébral (CBF) et de la connectivité fonctionnelle, après SRC. Nous avons émis l’hypothèse que les athlètes commotionnés, par rapport aux athlètes non commotionnés, afficheraient une plus grande covariance entre les concentrations de biomarqueurs sanguins et les mesures avancées d’IRM.
 

METHODES
 
Quarante-trois athlètes de sept sports de niveau universitaire ont été recrutés (16 athlètes ayant récemment subi une commotion (AcuConc) ; 15 athlètes en bonne santé sans antécédent de commotion (NoConc) ; 12 athlètes en bonne santé ayant déjà subi une commotion cérébrale (HxConc). Sept biomarqueurs sanguins ont été évalués : s100B, tau total (T-tau), facteur de von Willebrand (vWF), facteur neuro-trophique dérivé du cerveau (BDNF), peroxiredoxine (PRDX) -6, protéine chimio-attractante de monocytes (MCP) -1 et -4.
L'IRM fonctionnelle à l’état de repos a été utilisée pour évaluer la connectivité neuronale globale (Gconn) et le marquage du spin artériel a été utilisé pour évaluer le CBF. Les auteurs ont également testé les altérations concomitantes des biomarqueurs sanguins et des mesures de la fonction cérébrale par IRM entre groupes d'athlètes à l'aide d'un test non paramétrique.

RESULTATS
 
Par rapport aux athlètes en bonne santé, les athlètes récemment commotionnés ont présenté des modifications concomitantes plus importantes de plusieurs biomarqueurs sanguins périphériques et mesures de l’IRM : diminution de la FCP avec PRDX-6 élevé et diminution de Gconn avec MCP-4 élevé. Les associations entre la CBF et les biomarqueurs sanguins sont illustrées à la Fig. 1. En outre, par rapport aux athlètes en bonne santé sans antécédents de commotion, les athlètes en bonne santé ayant déjà subi une commotion cérébrale ont présenté des altérations concomitantes plus importantes des biomarqueurs sanguins et de Gconn ; GConn inférieure coïncide avec des taux sanguins plus élevés de s100B et de MCP-4. Les associations entre les biomarqueurs Gconn et sanguins sont illustrées à la Fig. 2.
Les biomarqueurs sanguins sont associés à la fonction cérébrale et au flux sanguin après une commotion cérébrale dans le sport

Afin de mieux interpréter le schéma spatial des effets de commotion cérébrale observé pour CBF (Fig. 1) et Gconn (Fig. 2), la Fig. 3 ci-dessous illustre des cartes par voxels comptant le nombre d'analyses de biomarqueurs cérébraux ayant détecté des effets de commotion importants. Les régions du cerveau où le couplage avec des biomarqueurs sanguins est associé de la manière la plus fiable aux effets de commotion cérébrale. Les cartes en couleurs illustrent le nombre d'analyses dans lesquelles les voxels montrent un effet de commotion cérébrale important pour le flux sanguin cérébral (CBF) sur la base des résultats de la Fig. 1 et pour la connectivité fonctionnelle globale (Gconn) sur la base des résultats de la Fig. 2.
Les biomarqueurs sanguins sont associés à la fonction cérébrale et au flux sanguin après une commotion cérébrale dans le sport

DISCUSSION

La principale constatation de cette étude concerne les solides associations observées entre l'IRM fonctionnelle et les biomarqueurs sanguin périphérique chez les athlètes après SRC. Il a été observé des altérations simultanées de plusieurs biomarqueurs sanguins et à la neuro-imagerie liés aux lésions neurologiques chez des athlètes ayant subi une commotion aiguë par rapport à des athlètes sains. En outre, les athlètes en bonne santé ayant des antécédents de commotion cérébrale ont présenté un ensemble plus limité de perturbations concomitantes des marqueurs de sang périphérique et des mesures de neuro-imagerie par rapport aux athlètes en bonne santé sans antécédents de commotion. Ces résultats ont été identifiés sur la base d'une nouvelle approche analytique de co / anti-modulation. Cela a fourni un cadre robuste et non paramétrique pour mesurer les variations concomitantes d'imagerie cérébrale et de biomarqueurs sanguins chez un individu, ce qui a permis de mieux comprendre la corrélation entre ces facteurs après une commotion.

• T-tau : Les diminutions du CBF et du Gconn ont été associées à des taux de T-tau inférieurs chez les athlètes commotionnés par rapport aux athlètes en bonne santé.
Il a été constaté que le système glymphatique récemment découvert est perturbé après un TBI expérimental, empêchant éventuellement la clairance de Tau du cerveau dans la circulation périphérique.
En outre, la clairance glymphatique dépend du débit sanguin artériel, qui peut être affecté par une commotion cérébrale. Bien que non encore évaluées chez l'homme, les altérations covariantes observées dans le T-tau périphérique, le débit sanguin et la fonction sanguine soutiennent cette théorie.
Les présentes conclusions sont également corroborées par une récente étude de Gill et al. qui ont identifié des taux plasmatiques de T-tau inférieurs chez les athlètes environ 3 jours après une commotion.
Néanmoins, les futures études devraient tenter de contrôler les sources extra-crâniennes de Tau et pourraient être améliorées en évaluant ses isoformes pour cibler le SNC.

• PRDX-6 : Dans la présente étude, les diminutions du CBF et du Gconn étaient associées à des taux sanguins plus élevés de PRDX-6 chez les athlètes récemment victimes de commotions par rapport aux athlètes en bonne santé. Ces résultats sont cohérents avec l’hypothèse selon laquelle une concentration élevée de PRDX-6 est un indicateur de stress oxydatif lié aux commotions cérébrales, qui devrait être prononcé tôt après la blessure.
Les mécanismes de causalité restent à élucider, mais cela peut signifier que le stress oxydatif au cours de la cascade métabolique aiguë est associé à des altérations du fonctionnement neuronal et de l'activité métabolique, cette dernière correspondant à la réduction observée du CBF. Alternativement, les troubles post-commotions peuvent conduire à une CBF réduite, avec des effets ischémiques subtils contribuant au stress oxydatif et à une activité neuro-métabolique réduite.

• S100B : La présente étude rapporte une association inverse plus grande entre les niveaux de Gconn et de s100B chez les athlètes ayant subi une commotion par rapport à ceux en bonne santé. Ces résultats sont généralement concordants avec ceux de Marchi et al., qui ont mis en évidence une relation entre les auto-anticorps s100B et la DTI chez les joueurs de football, ayant subi des impacts mineurs. L'interprétation est encore compliquée par la non-spécificité potentielle de s100B à la commotion cérébrale. Par conséquent, ces résultats contribuent à un nombre croissant de publications montrant que les changements dans les biomarqueurs périphériques associés aux lésions neurologiques étaient en corrélation avec les changements d de neuro-imagerie après le mTBI et SRC.

• Les chimiokines : Il a été observé une baisse concomitante de l'activité fonctionnelle et des concentrations sanguines plus élevées de MCP-1 et de MCP-4 chez les athlètes ayant subi une commotion aiguë par rapport aux athlètes sans antécédents de commotion cérébrale. MCP-1 et -4 sont toutes deux des protéines chimio-attractantes impliquées dans le trafic de leucocytes dans le cerveau après une TBI.
En effet, des niveaux élevés de deux chimiokines dans la phase aiguë après une TBI modérée à sévère chez l'homme ont été observé, et corrélé à un pronostic défavorable pour le patient et à une poussée hyper-adrénergique induite par un traumatisme. Bien que l'inflammation soit une composante importante des lésions cérébrales secondaires à toutes les phases de la récupération, sa pléiotropie biologique rend difficile l'interprétation des résultats actuels.
Le MCP-4 est un biomarqueur candidat pour plusieurs problèmes de santé liés à l'inflammation, tels que l'arthrite, l'obésité, l'asthme et les infections respiratoires. En outre, les deux MCP-1 et -4 ont été associés à des perturbations de l'axe neuroendocrinien dans le trouble de stress post-traumatique.
Cependant, dans la présente étude, les perturbations covariantes identifiées entre les chimiokines périphériques et la neuro-imagerie, ainsi que l'exclusion de tous les participants présentant toute autre infection au moment du prélèvement sanguin, ont permis de résoudre un certain nombre de ces facteurs de confusion. Par conséquent, bien que ces conclusions ne soient pas définitives, elles apportent des preuves à l'appui du rôle des chimiokines dans la physiopathologie de la lésion secondaire après une commotion cérébrale.

• Connectivité fonctionnelle : Par rapport aux athlètes sans antécédents de commotion, les athlètes en bonne santé ayant des antécédents de commotion présentaient une covariance beaucoup plus grande entre les biomarqueurs et la connectivité fonctionnelle. Plus précisément, le Gconn inférieur était associé à des niveaux plus élevés de s100B et de MCP-4. Il est intéressant de noter que la relation entre s100B et Gconn était plus étendue sur le plan spatial que celle observée dans la comparaison entre un sportif ayant subi une commotion aiguë et un sportif sain.
Pris ensemble, ces résultats corroborent un nombre croissant de publications suggérant que les perturbations physiologiques observées de manière aiguë après une commotion cérébrale pourraient persister au-delà de la résolution des symptômes cliniques.
Il est intéressant de noter que, dans une récente revue systématique de Kamin et al., les auteurs suggèrent que, bien que des modifications physiologiques aient été observées lors de la récupération clinique selon plusieurs modalités, l'IRMf et les biomarqueurs sont sous-étudiés.
Les différentes modalités d'imagerie fonctionnelle utilisées dans cette étude, y compris l'ASL et l'IRMf à l'état de repos, fournissent des informations complémentaires sur les réponses neurophysiologiques possibles liées aux biomarqueurs sanguins après SRC. Sur la base des distributions spatiales rapportées (Fig. 3), les résultats indiquent que la SRC est principalement associée à la covariance de biomarqueurs sanguins et de CBF fronto-temporaux. Les résultats concordent avec le fait que ces régions de matière grise sont vulnérables aux blessures primaires causées par des impacts à la tête, des études antérieures de neuro-imagerie montrant des effets fronto-temporaux associés à la fois à une blessure aiguë et à des antécédents de commotion. Inversement, les analyses de Gconn ont montré le plus grand couplage cerveau-biomarqueur dans les régions occipito-pariétales.
Par conséquent, les effets des lésions neurologiques sur la connectivité fonctionnelle concernent principalement les zones associées à la fonction visuelle et à l’orientation visuo-spatiale. Ces résultats sont également cohérents avec des études antérieures qui ont rapporté des effets de commotion cérébrale sur la connectivité fonctionnelle au repos dans les régions occipitales et pariétales.
Les résultats d'imagerie de cette étude fournissent de nouvelles informations sur les conséquences neurobiologiques de la commotion cérébrale et sur les zones cérébrales montrant une altération de la fonction. L’accent mis actuellement sur les mesures de la matière grise de CBF et de Gconn a permis de localiser les zones du cerveau touchées.
Ces informations complètent les études antérieures sur le DTI et les biomarqueurs et permettent de dresser un tableau plus complet des altérations neurophysiologiques associées le plus souvent à des réactions spécifiques de biomarqueurs sanguins à la commotion. Un domaine critique de la recherche future consistera à développer des analyses multimodales plus complètes associant une IRM fonctionnelle et structurelle à des marqueurs sanguins périphériques.

CONCLUSION
 
Cette étude rapporte des relations robustes entre les concentrations de biomarqueurs dans le sang périphérique et les mesures avancées d'IRM qui étaient significativement plus grandes chez les athlètes ayant subi une commotion que chez les athlètes en bonne santé et chez ceux ayant subi une commotion par rapport à ceux sans antécédents de commotion.
Ces découvertes contribuent à la multiplication des preuves humaines suggérant que les lésions secondaires après une commotion incluent les lésions cellulaires, le stress oxydatif et l’inflammation. Ces résultats appuient également l'utilisation combinée continue de biomarqueurs avancés de neuro-imagerie et de sang périphérique pour aider à élucider la physiopathologie de lésion secondaire après une CSR, à la fois dans la phase subaiguë et de manière chronique après la récupération clinique.

Article de référence
 
Di Battista, A. P., Churchill, N., Schweizer, T. A., Rhind, S. G., Richards, D., Baker, A. J., & Hutchison, M. G. (2018). Blood biomarkers are associated with brain function and blood flow following sport concussion. Journal of neuroimmunology, 319, 1-8.



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